Что означает обмен билирубина и по какой схеме он происходит

В норме обмен билирубина включает 3 этапа: образование из гемоглобина эритроцитов, превращение токсичного непрямого в водорастворимый прямой, выведение последнего с желчью через кишечник. Если на первом этапе усиленно разрушаются эритроциты (гемолитическая анемия, сепсис, малярия), то возрастает содержание непрямого билирубина, а надпеченочная желтуха характеризуется темным (почти черным) калом и лимонным цветом кожи.

При болезнях печени (гепатит, цирроз) нарушения связывания пигмента происходят на втором этапе, повышается прямой и непрямой билирубин. Внутрипеченочная желтуха протекает с увеличением печени, возможно ухудшение сознания, кожа с оранжевым оттенком, темная моча.

Для болезней с патологией обмена на третьем этапе типично затруднение оттока желчи (камни желчных путей, опухоль). Из-за этого растет прямой билирубин, а подпеченочная желтуха имеет признаки: зеленоватый цвет кожи, светлый кал и моча цвета темного пива.

Обмен билирубина – это цикл из последовательных этапов биологических реакций, который можно представить в виде схемы из 3 основных этапов:

1. Распад эритроцитов и образование билирубина.
2. Поступление в печень и обезвреживание.
3. Выведение пигмента из организма.

Распад эритроцитов и биохимия обмена в крови

Первый этап биохимии пигментного обмена – это цикл реакций от распада клеток крови до образования билирубина. Главный источник желчного пигмента – это гемоглобин эритроцитов (80%), немного (20%) образуется из гемовых белков клеток-предшественников (например, незрелых ретикулоцитов или эритробластов).

Местом превращений является костный мозг, селезенка и печень. Кровяная клетка разрушается через 3 месяца жизни и освободившийся гемоглобин распадается на:

• глобин (белок, он превращается в аминокислоты, идущие потом на синтез ферментов);
• гемосидерин с железом, которое окисляется и запасается в виде ферритина;
• гематоидин переходит в биливердин, а затем в билирубин.

Образовавшийся пигмент соединяется с мелкими белками крови (альбуминами) и с кровотоком поступает в печень.

Обезвреживание в печени

Печеночный этап обмена включает такие стадии:

1. Образование непрямого билирубина.
2. Превращение непрямого в прямой.
3. Выделение прямого в желчные пути.

Билирубиново-альбуминовый комплекс вначале поступает в синусы печени, где от него отщепляется белковая часть и в результате появляется токсичный для организма непрямой (несвязанный) билирубин. Он опасен для организма, так как хорошо растворим в жирах, может проникать через клеточные мембраны и накапливаться в тканях, в том числе и нейронах мозга.

Непрямой билирубин проникает в клетки печени, в которых происходит очень важное обезвреживание пигмента путем соединения с глюкуроновой кислотой. В результате теряется способность к его растворению в жирах и пигмент приобретает гидрофильность, то есть растворимость в воде. Эта особенность помогает ему:

• поступать в желчь;
• частично фильтроваться в почках (окрашивает мочу в желтый цвет);
• быстро вступать в соединение с реактивами при исследовании крови, поэтому он и называется прямым, так как сразу реагирует (прямая и быстрая реакция).

Прямой билирубин из клеток печени переходит в желчные протоки. На этой стадии процесс контролируется гипофизом головного мозга и гормонами щитовидной железы. Билирубин в желчи соединяется с холестерином, жирными кислотами, белками. Содержимое протоков печени поступает в желчный пузырь, потом при приеме пищи оно передвигается в кишечник для улучшения переваривания жиров.

Выведение из организма

В кишечнике из билирубина под действием бактерий образуется уробилиноген и стеркобилиноген. Из последнего получается стеркобилин, окрашивающий кал в коричневый цвет. Часть уробилиногена поступает обратно в кровь из кишечной стенки и в печени полностью перерабатывается. Небольшое количество пигментов выводится с мочой.

Механизм образования билирубина и его особенности у детей

У новорожденных есть отличия механизма образования и обмена билирубина, они связаны с особенностями клеточного состава крови и незрелостью ферментов, участвующих в превращении и выведении пигмента. Это проявляется в виде физиологической (то есть без заболеваний) желтухи. Основные причины:

• недостаточность ферментной системы печени, которые участвуют в превращении непрямого билирубина в прямой (у недоношенных может продолжаться до 3 месяцев);
• много образуется в костном мозге клеток-предшественников;
• эритроциты быстрее разрушаются, чем у взрослых.

Желтуха без нарушений состава крови и работы печени не ухудшает самочувствия ребенка и проходит самостоятельно.

Метаболизм билирубина при заболеваниях

Нарушения метаболизма билирубина могут возникать на разных этапах:

• разрушение эритроцитов – гемолитические анемии, малярия, талассемия, аутоиммунные анемии;
• отклонения захвата билирубина из крови и превращения непрямого в прямой – вирусные, токсические гепатиты, цирроз печени, жировое перерождение, опухоль;
• препятствия на пути выведения в желчные пути или поступления в кишечник – камни, сужения протоков, сдавление опухолью или увеличенной головкой поджелудочной железы.

В зависимости от уровня поражения выделено три типа желтухи:

• надпеченочная (при заболеваниях крови);
• печеночная (разрушение клеток печени);
• подпеченочная (затруднение оттока желчи).

Почему так важно, чтобы был обмен билирубина в норме

Если на каком-либо этапе обмен билирубина отклоняется от нормы, то возникает:

• пожелтение кожи и слизистых оболочек из-за накопления пигмента;
• замедляется образование энергии и белковых молекул (слабость, низкая работоспособность);
• затруднения переваривания пищи (вздутие, нерегулярный стул, самоотравление организма);
• боль в области печени (правое подреберье);
• ухудшение работы печеночных клеток.

Самое опасное состояние связано с накоплением токсичного для организма непрямого билирубина. Он обладает способностью разрушать скопления клеток головного мозга (ядер) у новорожденных. Развивается энцефалопатия с ухудшением сознания и неврологическими отклонениями (судороги, нарушения дыхания, слуха), она в тяжелом случае сопровождается коматозным состоянием и летальным исходом.

Для взрослых пациентов характерно замедление выведения холестерина, что увеличивает риск инфаркта, инсульта.

Причины нарушения обмена билирубина

К главным причинам нарушения обмена билирубина относятся:

• повышение непрямого из-за усиленного гемолиза (гемолитическая анемия, серповидно-клеточная анемия, талассемия, аутоиммунные болезни) и врожденных болезней с неполноценными ферментами (синдром Жильбера);
• повышения прямого, их подразделяют на печеночные, внутрипеченочных протоков и внепеченочные факторы.

К печеночным заболеваниям (гепатитам) относятся: вирусный, бактериальный, алкогольный, лекарственный, токсический. Причинами застоя желчи внутри печени бывают:

• хронический гепатит в стадии обострения;
• желтуха у беременных;
• цирроз печени;
• наследственные болезни: Дабина-Джонсона, Ротора;
• раковая опухоль печеночной ткани.

Внепеченочные факторы нарушения обмена билирубина включают:

• воспаление поджелудочной железы – острое, обострение хронического;
• патологии желчных протоков – сдавление опухолью извне, рубцовые сужения, воспаление, камни;
• паразитарные заболевания – эхинококкоз;
• поражение двенадцатиперстной кишки (воспаление, опухоль);
• изменения лимфоузлов (лимфогранулематоз).

Диагностика состояния

Для уточнения диагноза, который вызвал нарушения обмена билирубина, проводят комплексное обследование:

• анализ крови общий (гемоглобин, эритроциты, их число и форма) и биохимический с печеночными тестами (билирубин и его прямая, непрямая фракции, ферменты АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза), ферритин, трансферрин;
• иммунология – антитела к вирусам и аутоиммунные;
• анализ мочи на билирубин, уробилин;
• анализ кала на скрытую кровь;
• УЗИ печени, селезенки;
• магнитно-резонансная томография;
• биопсия печени;
• заполнение контрастом желчных путей (холангиография).

За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.

Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α₂-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.

Синтез билирубина

В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.

Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.

Выведение билирубина

Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.

Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.

Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.

После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.

Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).

Превращение в кишечнике

В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо  окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.

Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее

• малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
• незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
• однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал,
• аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин.

Начальным этапом распада гемоглобина является разрыв одного метинового мостика с образованием вердоглобина. В дальнейшем от молекулывердоглобина отщепляются атомжелеза и белокглобин. В результате образуется биливердин. Затем биливердин, восстанавливаясь,превращается в билирубин – пигмент, выделяемый с желчью и поэтому называемыйжелчным пигментом. Образовавшийся билирубин называется непрямым(неконъю-гированным) билирубином,поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови (альбуминах).

Комплекс альбумин-билирубин с током крови попадает в печень, где происходит его превращение в прямой билирубин путем коньюгации с глюкуроновой кислотой. Реакцию катализирует фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза. Образующийся билирубиндиглюкуронид получил название прямого(коньюгированного) билирубина или связанного.Прямой билирубин – это нормальный компонент желчи, попадающий в кровь в незначительном количестве.

Механизм токсического действия билирубина:

— снижение синтеза АТФ

— снижении скорости реакций, идущих с затратой АТФ

— разобщение процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования

Распределение желчных пигментов в норме: кровь – общий билирубин – 8,5 – 20,5 мкмоль/л; непрямой билирубин – 1,7 – 17,1 мкмоль/л; прямой билирубин – 2,2 – 5,1 мкмоль/л; моча – стеркобилиноген – 4 мг/сутки; кал – стеркобилиноген.

Гемолитическая желтуха. Механизм развития. Лабораторные маркеры.

Гемолитическая желтуха развивается вследствие интенсивного гемолиза эритроцитов при гемолитических анемиях, вызванных сепсисом, лучевой болезнью, переливанием несовместимых групп крови, отравлением сульфаниламидами и т. д. Усиленный гемолиз эритроцитов приводит к интенсивному образованию в клетках РЭС непрямого билирубина. Печень не способна утилизировать в короткое время весь образующийся непрямой билирубин, он накапливается в крови и тканях. Так как печень обезвреживает повышенное количество непрямого билирубина, в больших количествах образуется прямой билирубин в печени. Поступление значительных количеств билирубина в кишечник ведет к усиленному образованию и выделению с калом и мочой стеркобилиногена. Кал приобретает более интенсивное окрашивание.

Характерные признаки гемолитической желтухи:

· кровь – повышение общего билирубина и непрямого билирубина; концентрация прямого билирубина – в норме;

· моча – отсутствие билирубина и положительная реакция на стеркобилиноген (который в больших количествах, чем обычно, поступает в почки из толстого кишечника);

· кал – повышение количества стеркобилиногена (темная окраска).

Паренхиматозная желтуха. Механизм развития. Лабораторные маркеры.

Паренхиматозная желтуха обусловлена повреждением гепатоцитов при острых вирусных инфекциях, хроническом и токсическом гепатитах. Причина повышения концентрации билирубина – нарушение функций и некроз части печеночных клеток.

Биохимические нарушения.

1. В результате некроза гепатоцитов прямой билирубин частично попадает в кровь, его концентрация увеличивается. Прямой билирубин хорошо растворим в воде и экскретируется с мочой.

2. Экскреция жёлчи нарушена, в кишечник попадает меньше билирубина чем в норме, поэтому количество образующегося в толстом кишечнике стеркобилиногена также снижена. Кал гипохоличный.

3. При прогрессирующем гепатите нарушается процессы коньюгации билирубина в печени, вследствие этого в крови накапливается непрямой билирубин.

4. Нарушается процесс разрушения уробилиногена, поступающего в печень из кишечника по воротной вене. Он попадает в общий кровоток и экскретируется с мочой (в норме в моче отсутствует).

Характерные признаки паренхиматозной желтухи:

· кровь – повышение общего билирубина, прямого и непрямого билирубина;

· моча – положительная реакция на билирубин и уробилиноген, интенсивная окраска;

· кал – снижение количества стеркобилиногена, гипохоличный кал.

МЕХАНИЗМ РАСПАДА ГЕМОГЛОБИНА 

Гемоглобин – это пигмент крови, сложный белок, хромопротеин, который состоит из белковой части глобина и простетической группы, представленной гемом.

Гем состоит из 4  пиррольных колец, связанных между собой метиновыми мостиками (-СН =). В центре, образованного пиррольными ядрами порфиринового кольца, находится  ион Fe²⁺.

Срок жизни эритроцита 100 – 120 суток, после этого срока происходит их разрушение в клетках ретикуло-эндотелиальной системы. Здесь же начинается распад молекулы гемоглобина.

Fe²⁺ в составе гемоглобина окисляется до Fe³⁺, и гемоглобин превращается в метгемоглобин. Затем начинается разрушение тетрапиррольного кольца гема. Образуется вердоглобин, из молекулы которого удаляется  Fe и образуется зеленый пигмент – биливердин. Затем биливердин восстанавливается до желтого пигмента билирубина.

Билирубин является обычным пигментом плазмы крови. Образовавшийся билирубин нерастворим в воде. В плазме крови он соединяется с альбумином. Такой комплекс называется неконъюгированным билирубином. Он токсичен,  доставляется с током крови в печень, где соединяется сначала с одной молекулой, а затем еще с одной молекулой глюкуроновой кислоты. Образуется моно- и диглюкуронид  билирубина, который называется конъюгированный билирубин. Он хорошо растворим в воде  и, благодаря связыванию с глюкуроновой кислотой в значительной степени, утрачивает свою токсичность.

Конъюгированный билирубин проходит через мембраны гепатоцитов в желчные сосуды, выделяется вместе с желчью в просвет кишечника. Здесь, под действием ферментов кишечных микроорганизмов,  происходит отщепление глюкуроновой кислоты, билирубин превращается в мезобилиноген Определенная часть мезобилиногена всасывается в кишечнике, затем через систему воротной вены попадает в печень, где превращается в дипирролы. Мезобилиноген в общий кровоток не поступает. Часть его вновь направляется в просвет кишечника в составе желчи (энтерогепатальный кругооборот).

Основная часть мезобилиногена попадает из тонкого кишечника в толстый, где под влиянием микрофлоры, превращается в стеркобилиноген, выделяющийся с калом. На воздухе стеркобилиноген превращается в стеркобилин, один из пигментов кала. Небольшая часть стеркобилиногена попадает через слизистую толстого кишечника в систему нижней полой вены, доставляется с кровью в почки и выделяется с мочой (этот стеркобилиноген называют уробилиногеном, который также темнеет на воздухе и превращается в уробилин).

В лабораторной практике неконъюгированный билирубин называется непрямым, т.к. из-за того, что он связан с альбумином, он не вступает в реакцию с диазореактивом. Конъюгированный билирубин называют прямым, т. к. он реагирует с диазореактивом.